Ergani’nin tarihi oldukça köklüdür ve Anadolu’nun en eski yerleşim alanlarından biri olarak kabul edilir. Yapılan arkeolojik araştırmalar, ilçenin tarihinin binlerce yıl öncesine, Kalkolitik Çağ’a kadar uzandığını göstermektedir. Ergani çevresinde kurulan Hilar Mağaraları, bölgenin en eski yerleşim izlerini ortaya koyar. Hititler, Asurlular, Persler ve Romalılar gibi pek çok uygarlık bu topraklarda hüküm sürmüştür. Bizans döneminde stratejik bir konuma sahip olan Ergani, Malazgirt Zaferi’nin ardından Türklerin hâkimiyetine girmiştir.