İskenderun, tarih boyunca stratejik konumu nedeniyle çeşitli medeniyetlerin ilgisini çeken bir liman kenti olarak öne çıkmıştır. Bölge, antik çağlarda Likya ve Hitit etkisi altında bulunmuş, daha sonra Persler ve Helenistik krallıklar döneminde önemli bir ticaret ve deniz taşımacılığı merkezi hâline gelmiştir. M.Ö. 4. yüzyılda Büyük İskender’in seferleri sırasında bölgeye adını veren İskender’in etkisi hissedilmiş ve şehir, Helenistik dönemden itibaren liman kenti olarak gelişmiştir. Roma ve Bizans dönemlerinde bölge, hem askeri hem de ticaret yolları üzerinde stratejik bir noktaya dönüşmüş, limanı ve çevresi ekonomik hareketliliği artırmıştır.