Nazilli oldukça köklüdür ve Ege Bölgesi’nin zengin kültürel geçmişiyle iç içedir. İlçenin bulunduğu Büyük Menderes Havzası, tarih boyunca pek çok uygarlığın yerleşim merkezi olmuştur. Antik dönemde bu topraklar Lidyalılar, Persler, Romalılar ve Bizanslılar gibi büyük medeniyetlere ev sahipliği yapmıştır. Lidyalılar döneminde, bölgenin stratejik konumu ticaret yolları üzerinde yer almasını sağlamış ve ekonomik açıdan gelişmesine katkı sunmuştur. Romalılar ve Bizans döneminde de tarım ve ticaret faaliyetleriyle önemini koruyan bölge, Malazgirt Zaferi’nden sonra Türklerin eline geçmiştir.